Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors

Bertrand Routy (1) , Emmanuelle Le Chatelier (2) , Lisa Derosa (3) , Connie Duong (1) , Maryam Tidjani Alou (4, 1) , Romain Daillère (1) , Aurélie Fluckiger (3) , Meriem Messaoudene (5) , Conrad Rauber (3) , Maria Roberti , Marine Fidelle (3) , Caroline Flament (6) , Vichnou Poirier-Colame (3) , Paule Opolon (3) , Christophe Klein (7, 8, 9) , Kristina Iribarren (7, 8, 10) , Laura Mondragón (7, 8, 10) , Nicolas Jacquelot (1) , Bo Qu (11) , Gladys Ferrere (12) , Céline Clemenson (13) , Laura Mezquita (14) , Jordi Remon Masip (14) , Charles Naltet , Solenn Brosseau (15) , Coureche Kaderbhai (16) , Corentin Richard (17) , Hira Rizvi , Florence F. Levenez , Nathalie Galleron , Benoit Qu , Nicolas Pons (18) , Bernhard Ryffel (19) , Véronique Minard-Colin (20) , Patrick Gonin (3) , Charles Soria , Eric Deutsch (21, 22) , Yohann Loriot (23, 24) , François Ghiringhelli (16) , Gérard Zalcman (25) , François Goldwasser (26) , Bernard Escudier (24) , Matthew Hellmann , Alexander M Eggermont (3) , Didier Raoult (27) , Laurence Albiges (24) , Guido Kroemer (28, 29, 30, 8, 7, 10) , Laurence Zitvogel (1, 31)

1 UMR 1015 - Immunologie des tumeurs et immunothérapie
2 MetaGenoPolis
3 IGR - Institut Gustave Roussy
4 URMITE - Unité de Recherche sur les Maladies Infectieuses et Tropicales Emergentes
5 IUH - Institut Universitaire d'Hématologie
6 Role des Cellules Dendritiques Dans la Regulation des Effecteurs de l'Immunite Antitumorale
7 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
8 UPCité UFR Médecine - Université Paris Cité - UFR Médecine [Santé]
9 USPC - Université Sorbonne Paris Cité
10 SU - Sorbonne Université
11 LMFA - Laboratoire de Mecanique des Fluides et d'Acoustique
12 UMR 996 - DHU Hépatinov
13 IBITECS - Institut de Biologie et de Technologies de Saclay
14 Oncologie thoracique
15 Service d'Oncologie Thoracique [ Bichat]
16 Département d'oncologie médicale [Centre Georges-François Leclerc]
17 Plateforme de transfert en biologie cancérologique [Dijon]
18 Université Paris-Saclay
19 INEM - Immunologie et Neurogénétique Expérimentales et Moléculaires
20 Département de cancérologie de l'enfant et de l'adolescent [Gustave Roussy]
21 UMR 1030 - Radiothérapie moléculaire
22 Département de radiothérapie [Gustave Roussy]
23 U981 - Biomarqueurs prédictifs et nouvelles stratégies moléculaires en thérapeutique anticancéreuse
24 Oncologie génito-urinaire
25 Service de pneumologie [CHU Caen]
26 Hôpital Cochin [AP-HP]
27 MEPHI - Microbes évolution phylogénie et infections
28 Plateforme de métabolomique
29 HEGP - Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP]
30 Dpt of Women's and Children's Health [Stockholm]
31 UP11 UFR Médecine - Université Paris-Sud - Paris 11 - Faculté de médecine

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) targeting the PD-1/PD-L1 axis induce sustained clinical responses in a sizable minority of cancer patients. We found that primary resistance to ICIs can be attributed to abnormal gut microbiome composition. Antibiotics inhibited the clinical benefit of ICIs in patients with advanced cancer. Fecal microbiota transplantation (FMT) from cancer patients who responded to ICIs into germ-free or antibiotic-treated mice ameliorated the antitumor effects of PD-1 blockade, whereas FMT from nonresponding patients failed to do so. Metagenomics of patient stool samples at diagnosis revealed correlations between clinical responses to ICIs and the relative abundance of Akkermansia muciniphila Oral supplementation with A. muciniphila after FMT with nonresponder feces restored the efficacy of PD-1 blockade in an interleukin-12-dependent manner by increasing the recruitment of CCR9+CXCR3+CD4+ T lymphocytes into mouse tumor beds.

Domains: Life Sciences [q-bio]; Life Sciences [q-bio]; Immunology

Bertrand Routy, Emmanuelle Le Chatelier, Lisa Derosa, Connie Duong, Maryam Tidjani Alou, et al.. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science, 2018, 359 (6371), pp.91-97. ⟨10.1126/science.aan3706⟩. ⟨hal-02126484⟩