Interleukin-7 receptor α mutational activation can initiate precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia - Compartimentation et dynamique cellulaires Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Nature Communications Année : 2021

Interleukin-7 receptor α mutational activation can initiate precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia

Afonso Almeida
  • Fonction : Auteur
João Neto
Ana Cachucho
  • Fonction : Auteur
Mayara Euzébio
  • Fonction : Auteur
Xiangyu Meng
  • Fonction : Auteur
Rathana Kim
Marta Fernandes
Beatriz Raposo
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Mariana Oliveira
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Daniel Ribeiro
  • Fonction : Auteur
Rita Fragoso
Priscila Zenatti
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Tiago Soares
  • Fonction : Auteur
Mafalda de Matos
  • Fonction : Auteur
Juliana Ronchi Corrêa
Mafalda Duque
Kathryn Roberts
Zhaohui Gu
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Chunxu Qu
  • Fonction : Auteur
Clara Pereira
  • Fonction : Auteur
Susan Pyne
Nigel Pyne
  • Fonction : Auteur
Vasco Barreto
  • Fonction : Auteur
Emannuelle Clappier
  • Fonction : Auteur
Charles Mullighan
Ana Grosso
J. Andrés Yunes
João Barata

Résumé

Abstract Interleukin-7 receptor α (encoded by IL7R ) is essential for lymphoid development. Whether acute lymphoblastic leukemia (ALL)-related IL7R gain-of-function mutations can trigger leukemogenesis remains unclear. Here, we demonstrate that lymphoid-restricted mutant IL7R , expressed at physiological levels in conditional knock-in mice, establishes a pre-leukemic stage in which B-cell precursors display self-renewal ability, initiating leukemia resembling PAX5 P80R or Ph-like human B-ALL. Full transformation associates with transcriptional upregulation of oncogenes such as Myc or Bcl2 , downregulation of tumor suppressors such as Ikzf1 or Arid2 , and major IL-7R signaling upregulation (involving JAK/STAT5 and PI3K/mTOR), required for leukemia cell viability. Accordingly, maximal signaling drives full penetrance and early leukemia onset in homozygous IL7R mutant animals. Notably, we identify 2 transcriptional subgroups in mouse and human Ph-like ALL, and show that dactolisib and sphingosine-kinase inhibitors are potential treatment avenues for IL-7R-related cases. Our model, a resource to explore the pathophysiology and therapeutic vulnerabilities of B-ALL, demonstrates that IL7R can initiate this malignancy.
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Dates et versions

hal-03854013 , version 1 (16-11-2022)

Identifiants

Citer

Afonso Almeida, João Neto, Ana Cachucho, Mayara Euzébio, Xiangyu Meng, et al.. Interleukin-7 receptor α mutational activation can initiate precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Communications, 2021, 12 (1), pp.7268. ⟨10.1038/s41467-021-27197-5⟩. ⟨hal-03854013⟩
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