Rare germline heterozygous missense variants in BRCA1-associated protein 1, BAP1, cause a syndromic neurodevelopmental disorder - Génétique et Biologie du Développement Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue American Journal of Human Genetics Année : 2022

Rare germline heterozygous missense variants in BRCA1-associated protein 1, BAP1, cause a syndromic neurodevelopmental disorder

1 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes
2 ITX-lab - ITX-lab unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291
3 Universität Greifswald - University of Greifswald
4 U1064 Inserm - CR2TI - Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie - Center for Research in Transplantation and Translational Immunology
5 Génétique et Biologie du Développement
6 Erasmus MC - Erasmus University Medical Center [Rotterdam]
7 University Medical Center [Utrecht]
8 GeneDx [Gaithersburg, MD, USA]
9 Hadassah Hebrew University Medical Center [Jerusalem]
10 Emory University School of Medicine
11 CNRS UMR6214 - INSERM U771 - Laboratoire de Biologie Neurovasculaire Intégrée [Angers]
12 MITOVASC - MitoVasc - Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale
13 University of Tennessee System
14 Stanford University
15 Duke University Medical Center
16 UAB - University of Alabama at Birmingham [ Birmingham]
17 Columbia University [New York]
18 UK - Univerzita Karlova [Praha, Česká republika] = Charles University [Prague, Czech Republic]
19 CHU Angers - Centre Hospitalier Universitaire d'Angers
20 iBraiN - Imaging, Brain & Neuropsychiatry
21 BCM - Baylor College of Medicine
22 CHRU Brest - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest
23 Neuvacod - Unité neurovasculaire et troubles cognitifs
24 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Ponchaillou]
25 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
26 Centre de référence Maladies Rares CLAD-Ouest [Rennes]
27 Children's National Medical Center
28 NHGRI - National Human Genome Research Institute
29 Institut Curie [Paris]
30 U830 - Unité de génétique et biologie des cancers
31 Greifswald University Hospital
Kirsty Mcwalter
Hong Li
Frans Verheijen
  • Fonction : Auteur
Rachel Schot
  • Fonction : Auteur
Daphne Smits
  • Fonction : Auteur
Eileen Barr
  • Fonction : Auteur
Ruth Sheffer
  • Fonction : Auteur
Jonathan Bernstein
Chandler Stimach
  • Fonction : Auteur
Eliana Kovitch
  • Fonction : Auteur
Kelly Schoch
  • Fonction : Auteur
Whitney Smith
  • Fonction : Auteur
Richard van Jaarsveld
  • Fonction : Auteur
Kirstin Smith
  • Fonction : Auteur
Suzanne Bohm
  • Fonction : Auteur
Lukáš Ryba
  • Fonction : Auteur
Capucine Delnatte
  • Fonction : Auteur
Juanita Neira
  • Fonction : Auteur
Annick Toutain
Jill Rosenfeld

Résumé

Nuclear deubiquitinase BAP1 (BRCA1-associated protein 1) is a core component of multiprotein complexes that promote transcription by reversing the ubiquitination of histone 2A (H2A). BAP1 is a tumor suppressor whose germline loss-of-function variants predispose to cancer. To our knowledge, there are very rare examples of different germline variants in the same gene causing either a neurodevelopmental disorder (NDD) or a tumor predisposition syndrome. Here, we report a series of 11 de novo germline heterozygous missense BAP1 variants associated with a rare syndromic NDD. Functional analysis showed that most of the variants cannot rescue the consequences of BAP1 inactivation, suggesting a loss-of-function mechanism. In T cells isolated from two affected children, H2A deubiquitination was impaired. In matching peripheral blood mononuclear cells, histone H3 K27 acetylation ChIP-seq indicated that these BAP1 variants induced genome-wide chromatin state alterations, with enrichment for regulatory regions surrounding genes of the ubiquitin-proteasome system (UPS). Altogether, these results define a clinical syndrome caused by rare germline missense BAP1 variants that alter chromatin remodeling through abnormal histone ubiquitination and lead to transcriptional dysregulation of developmental genes.
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Küry et al - 2022 - Rare germline heterozygous missense variants.pdf (1.7 Mo) Télécharger le fichier
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Dates et versions

hal-03661178 , version 1 (19-07-2022)

Identifiants

Citer

Sébastien Küry, Frédéric Ebstein, Alice Mollé, Thomas Besnard, Ming-Kang Lee, et al.. Rare germline heterozygous missense variants in BRCA1-associated protein 1, BAP1, cause a syndromic neurodevelopmental disorder. American Journal of Human Genetics, 2022, 109 (2), pp.361-372. ⟨10.1016/j.ajhg.2021.12.011⟩. ⟨hal-03661178⟩
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