Diacylglycerol kinase kappa (DGKκ) as a new therapeutic target in the Fmr1-KO mouse model of fragile X syndrome

La diacyglycérol kinase kappa (Dgkκ) comme nouvelle cible thérapeutique dans le modèle murin Fmrl-KO du syndrome de l'X fragile

Karima Habbas (1)

1 IGBMC - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire

The Fragile X syndrome (FXS) is the first familial cause of intellectual disability and autism. FXS is caused by the absence of the FMRP protein caused by FMR1 gene silencing. Understanding how the lack of FMRP leads to synaptic alterations is important to define the molecular basis of FXS and identify a treatment. In cortical neurons, FMRP controls the translation of diacylglycerol kinase DgkK, a master regulator controlling lipid signaling and whose deregulation is sufficient to recapitulate FXS-like phenotypes. Based on these data suggesting that DgkK plays a key role in FXS pathomechanism, we targeted DGK activity by pharmaceutical and gene-therapy approaches. In Fmr1-KO mouse, DGK agonist pioglitazone corrects excessive DAG signaling and FXS behaviors. Adeno-associated viruses (AAV) expressing an FMRP-independent-DgkK transgene also rescue FXS phenotypes. Altogether our data indicate that DgkK deregulation contributes to FXS and represents a promising therapeutic target.

Le syndrome de l’X fragile (FXS) est la première cause familiale de déficience intellectuelle et d'autisme. Le FXS est causé par l'absence de la protéine FMRP causée par l’inactivation du gène FMR1. Comprendre comment l'absence de FMRP conduit à des altérations synaptiques est important pour définir les bases moléculaires du FXS et identifier un traitement. Dans les neurones corticaux, FMRP contrôle la traduction de la diacylglycérol kinase DgkK, une enzyme contrôlant la signalisation lipidique et dont la dérégulation est suffisante pour récapituler les phénotypes de type FXS. Sur la base de ces données suggérant que la DgkK joue un rôle clé dans le mécanisme pathologique du FXS, nous avons ciblé l'activité de la DGK par des approches pharmaceutiques et de thérapie génique. Chez la souris Fmr1-KO, un agoniste des DGK, la pioglitazone, corrige la signalisation excessive du DAG et les comportements FXS. Les virus adéno-associés (AAV) exprimant un transgène FMRP indépendant de la DgkK corrigent également les phénotypes FXS. Dans l'ensemble, nos données indiquent que la dérégulation de la DgkK contribue au FXS et représente une cible thérapeutique prometteuse.

Mots clés: Fragile X syndrome; Fmr1-KO; Diacylglycerol kinase kappa; Pioglitazone; Gene therapy; AAV; Lipids

Mots clés: Syndrome de l’X fragile; Fmr1-KO; Diacylglycérol kinase kappa; Pioglitazone; Thérapie génique; AAV; Lipides

Domaines: Médecine humaine et pathologie

Karima Habbas. La diacyglycérol kinase kappa (Dgkκ) comme nouvelle cible thérapeutique dans le modèle murin Fmrl-KO du syndrome de l'X fragile. Médecine humaine et pathologie. Université de Strasbourg, 2020. Français. ⟨NNT : 2020STRAJ087⟩. ⟨tel-03934698⟩