Discrete model life cycle and application to the regulation of pancreatic cancer cells
Cycle de vie des modèles discrets et application à la régulation du métabolisme des cellules cancéreuses du pancréas
Résumé
The modelling of complex biological systems does not benefit from the methods and tools that exist for the development of technological products in software engineering. The main reason for this is the impossibility of implementing a modular design: in biology, the introduction of a new element in a previously validated model can drastically change its behaviour. Nevertheless, this thesis provides an incremental methodology, in order to design discrete models for biology, which has some similarities to software spiral development model. The principal goal is to preserve the feasibility of proofs allowing to verify the non-regression at each enrichment. Although the proposed method was developed within the framework of René Thomas' formalism, it can be adapted to any other discrete modelling framework. It includes three distinct phases: requirements analysis, model enrichment combined with validation by formal methods and finally a prediction phase. The substantial case study that anchors this work is a model of metabolic regulation at different stages of progression in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). In this thesis, we adopt an abstract modelling incremental approach, whose starting point is an already consequent general model of eukaryotic metabolic regulation. Our method allows us to enrich this initial model step by step to reach our aim, that is, a model covering the evolution from the healthy cell to the aggressive cell through the non-aggressive cancer cell. One has only little molecular a priori knowledge on the metabolic deregulation involved, and the level of abstraction of this model is chosen to best guide biologists in their research and in the choice of their working hypotheses.
La modélisation des systèmes biologiques complexes ne bénéficie pas des méthodes et outils existants pour le développement des produits technologiques, comme en génie logiciel. La raison principale en est l'impossibilité de mettre en place une conception modulaire : en biologie, l'introduction d'un nouvel élément dans un modèle préalablement validé peut drastiquement remettre en cause son comportement. Cette thèse fournit néanmoins une méthode incrémentale de conception de modèles discrets, pour la biologie, qui possède certaines similarités avec les méthodes de développement de logiciel en spirale. L'objectif principal de l'approche est de préserver la faisabilité des preuves permettant de vérifier la non-régression à chaque enrichissement. Bien que la méthode proposée ait été développée dans le cadre du formalisme de René Thomas, elle peut s'adapter à tout autre cadre de modélisation discret. Elle comprend trois phases distinctes : l'analyse des besoins, l'enrichissement du modèle et sa validation par des méthodes formelles et enfin une phase de prédiction. L'étude de cas, conséquente, qui ancre ce travail, est un modèle de régulation du métabolisme à différents stades d'évolution de l'adénocarcinome ductal du pancréas (PDAC). Nous adoptons dans cette thèse une approche de modélisation abstraite en partant d'un modèle général, déjà conséquent, de la régulation du métabolisme eucaryote, que nous enrichissons pas à pas pour atteindre notre objectif : un modèle couvrant l'évolution de la cellule saine à la cellule agressive en passant par la cellule cancéreuse non agressive. On ne dispose a priori que de peu de connaissances moléculaires sur les dérégulations du métabolisme mises en jeu et le niveau d'abstraction de ce modèle est choisi pour orienter au mieux les biologistes dans leurs recherches et dans le choix de leurs hypothèses de travail.
Origine : Version validée par le jury (STAR)